Verlust eines wichtigen tumorsuppressiven Gens können Kopf- und Halskrebs Nerven rekrutieren und neu programmieren
Durch den Verlust eines wichtigen tumorsuppressiven Gens können Kopf- und Halskrebs Nerven rekrutieren und neu programmieren, um das Tumorwachstum zu fördern
Exosome RNA
Verlust eines wichtigen Tumor-unterdrückende Gen ermöglicht Kopf- und Halskrebs zu Spin – off – Signale zu den nahe gelegenen Nerven, ihre Funktion zu ändern und sie an den Tumor zu rekrutieren, wo sie Wachstum und Krebsprogression Kraftstoff Forscher von der University of Texas MD Anderson Cancer Center Bericht in der Zeitschrift Nature heute.
Durch das Aufbrechen des Mechanismus, der die neuronale Invasion von Tumoren auslöst, einem bekannten Marker für eine schlechte Prognose für Patienten, hat das Team mögliche Wege zur Blockierung des Prozesses aufgedeckt, einschließlich der Verwendung von Medikamenten, die üblicherweise zur Behandlung von Blutdruck und unregelmäßigem Herzschlag eingesetzt werden.
„Unzählige Studien zeigen, dass es Patienten mit vielen Nerven in ihrem Tumor schlechter geht – die Rezidivraten sind höher, das Überleben ist kürzer“, sagt Co-Erstautor Dr. med. Moran Amit, Assistenzprofessor für Kopf und Hals Chirurgie . „Nervenenden, die in chirurgisch entfernten Tumoren gefunden werden, können nicht einfach charakterisiert oder bis zu ihrer Quelle zurückverfolgt werden. Es handelt sich also um ein vernachlässigtes Feld, ein vernachlässigtes Kennzeichen von Krebs.“
„Wenn Chirurgen Kopf- und Halskrebs entfernen und einen hohen Grad an Nerveninvasion feststellen, ist eine postoperative Bestrahlung manchmal effektiv“, sagte der Co-Senior-Autor Jeffrey Myers, MD, Ph.D., Vorsitzender der Kopf- und Halschirurgie. „Aber wir haben wirklich nicht verstanden, ob der Tumor in die Nerven hineinwuchs oder der Nerv in den Tumor hineinwuchs und welche Signale diese Wechselwirkungen auslösten.“
Der Co-Senior-Autor Dr. med . George Calin, Professor für experimentelle Therapeutika und Experte für nichtkodierende RNAs, fügte hinzu, dass das Papier „zum ersten Mal den Mechanismus der Beteiligung von Neuronen an der Tumorentstehung zusammenfasst, ein neues Kennzeichen von Krebs.“
Das Team stellte fest, dass die Neuronen, die in den Tumor eindringen, adrenerge Nerven sind, die an der Stressreaktion beteiligt sind. Die Neurotransmitter dieser Nerven – Adrenalin (Adrenalin) und Noradrenalin (Noradrenalin) – sind anfällig für Medikamente, die als Alpha- und Betablocker bekannt sind und seit langem zur Behandlung von Bluthochdruck und unregelmäßigem Herzschlag eingesetzt werden.
In der Studie hatten Mäuse mit Mundkrebs, die mit dem adrenergen Blocker Carvedilol behandelt wurden, ein deutlich geringeres Tumorwachstum und eine deutlich geringere Proliferation von Krebszellen. Laut Myers arbeitet das Team an der Entwicklung klinischer Studien mit adrenergen Blockern, höchstwahrscheinlich in Kombination mit anderen Medikamenten.
„Früher dachten wir, dass Nerven nur zufällig in den Tumor hineinwachsen, und das ist völlig falsch“, sagt Amit.
p53
Der Verlust von p53 kippt einen microRNA-Schalter um, um Neuronen neu zu programmieren
Eine Schädigung des p53-Gens ist ein Hauptmerkmal von Kopf- und Halskrebs. P53 ist ein tumorsuppressives Master-Transkriptionsgen, das die Expression vieler anderer Gene steuert. Es ist auch bei einer Vielzahl von Krebsarten mutiert.
Das Team fand eine hohe Dichte an Neuronen in p53-defizienten Mausmodellen und humanen Xenotransplantat-Tumoren des Plattenepithelkarzinoms der Mundhöhle (OCSCC) sowie ein erhöhtes Nervenwachstum in Nervenclustern, die p53-defizienten OCSCC ausgesetzt waren.
Die Forscher entdeckten auch, dass Mundkrebs mit Nerven kommuniziert, indem extrazelluläre Vesikel – Membrankugeln, die verschiedene Moleküle tragen – mit microRNAs gepackt werden, um sich mit den Nerven zu verbinden. Die miRNA-Ladung variierte in Abhängigkeit vom p53-Status der Tumoren.
„Wenn Sie intaktes p53 haben, haben Sie bestimmte Arten von microRNAs, die Neuronen in einem Ruhezustand halten“, sagt Amit. „Sobald Sie p53 verlieren, ändert sich die Mikro-RNA-Population in den Exosomen und Sie erhalten positive Signale, um das Nervenwachstum zu induzieren.“
Die Forscher identifizierten adrenerge Nerven, die sich in die Tumoren erstrecken, und vermuteten, dass es sich um Verlängerungen bereits vorhandener Nerven handelte. Wenn sie jedoch adrenerge Nerven schnitten, bevor sie bei Mäusen Tumore induzierten, traten immer noch adrenerge Nerven im Tumor auf und die Tumoren wuchsen immer noch.
Nachfolgende Experimente zeigten, dass die miRNAs in Vesikeln von p53-defizienten Tumoren stattdessen mit vorhandenen sensorischen Nerven, einem anderen Nerventyp, in Verbindung standen und diese tatsächlich in den adrenergen Typ umwandelten. Diese neo-adrenergen Nerven drangen dann in den Tumor ein.
Um diesen Befund zu bestätigen, schnitten sie sensorische Nerven, bevor sie bei Mäusen p53-defiziente Tumoren induzierten. Ohne die sensorischen Nervenziele für die Vesikel schrumpfte der Tumor.
Einfluss der adrenergen Nervendichte auf Patienten
Um die Auswirkungen ihrer Ergebnisse auf Menschen mit OCSCC zu validieren, analysierten die Forscher das Vorhandensein von adrenergen Nerven in den Tumoren von 70 Patienten, die bei MD Anderson behandelt wurden. Die adrenerge Nervendichte in den Tumoren war mit einem geringeren rezidivfreien Überleben und einem geringeren Gesamtüberleben verbunden.
Die statistische Signifikanz der adrenergen Nervendichten wurde in einer multivariablen Analyse nach Anpassung an andere Variablen wie Alter, Geschlecht, Krebsstadium, chirurgischer Randstatus, allgemeine neuronale Invasion und Behandlungstyp beibehalten. Sie legen nahe, dass Nervendichtemessungen als prädiktiver Marker für die Aggressivität von Mundkrebs untersucht werden sollten. Myers, Calin, Amit und Kollegen glauben, dass das Papier Krebsforschern einen neuen Bereich eröffnet.
„Neuronen kontrollieren alles, was wir im Alltag tun“, sagt Amit. „Sie kontrollieren unsere freiwilligen und unfreiwilligen Körperfunktionen, daher ist es intuitiv, dass sie an Krebs beteiligt sind.“